Der Bezirk Südböhmen liegt überwiegend im südlichen Teil der Tschechischen Republik, aber die Umgebung der südböhmischen Gemeinde Dačice umfasst auch einen kleinen Zipfel der Landschaft Mähren; die Gemeinde České Velenice (Böhmisch Wielands) mit der Umgebung bildete den ehemaligen Bestandteil Niederösterreichs bis 1920.

Westlich grenzt die Region an den Pilsner Bezirk, nördlich an den Bezirk Mittelböhmen, nordöstlich an die Region Vysočina, im Osten hat sie eine gemeinsame Grenze zu einem kleinen Teil auch mit der Südmährischen Region. Im Süden grenzt die Region an das österreichische Bundesland Oberösterreich, im Südosten an Niederösterreich und im Südwesten an das deutsche Bundesland Bayern.

Die Fläche der Region beträgt 10 056 km² und nimmt 12,8 Prozent der Gesamtstaatsfläche. In der Region leben 637 460 Einwohner und mit 63,4 Einwohnern pro Km2 weist die Region die geringste Bevölkerungsdichte im Land auf. In der Südböhmischen Region gibt es 623 Gemeinden, davon 53 Städte (mehr in der Städteliste der Südböhmischen Region).